“La crescita del cancro e i trattamenti antitumorali generano adattamenti dannosi nei pazienti, che spesso si traducono in sindromi paraneoplastiche, tra cui la cachessia neoplastica, la più rilevante e di impatto negativo”, sottolineano gli Autori in una nota. “La cachessia è caratterizzata da infiammazione e stress metabolico in diversi organi, con conseguente compromissione della funzionalità dei tessuti, ridotta tolleranza alla chemioterapia e scarsa risposta immunitaria: tutti fattori che contribuiscono a compromettere la qualità della vita e ridurre la sopravvivenza. Nella pratica oncologica, tutta l'attenzione è focalizzata sulle terapie mirate al cancro, ignorando spesso lo stato generale del paziente e perdendo l'opportunità di trattare il cancro e le sindromi associate come una malattia unica. Nella ricerca attuale, volta a considerare il sistema cancro-paziente nel complesso, è stato considerato il metabolismo energetico per trovare nuove opzioni di trattamento anti-cachessia”.
L'identificazione del target specifico, ovvero il metabolismo del Nad⁺ (Nicotinammide adenina dinucleotide), è avvenuta studiando modelli preclinici di ricerca (topi portatori di tumori) grazie a Juha Hulmi di Jyväskylä (Finlandia), le cui analisi hanno mostrato l’associazione tra atrofia muscolare e carenza di Nad⁺. Poiché il Nad⁺ è fondamentale per il corretto funzionamento dei mitocondri, la centrale energetica delle nostre cellule, la perdita di Nad⁺ potrebbe spiegare il deficit energetico che si verifica nei tessuti dei pazienti oncologici, analogamente a quanto accade nella miopatia mitocondriale primaria, dove il potenziamento del Nad⁺ con la vitamina B3 contrasta il dismetabolismo, come dimostrato dal pionieristico lavoro di Eija Pirinen (Finlandia).
Il contributo torinese alla ricerca è stato quello di caratterizzare il metabolismo del Nad⁺ nel contesto della cachessia neoplastica e di testare l'efficacia della rigenerazione del Nad⁺ nei topi portatori di tumore, modelli animali che Marc Beltrà ha recentemente messo a punto nel laboratorio di Torino. Lo studio di intervento è stato preceduto dal lavoro di Noora Pöllänen (Finlandia), il cui screening dei disturbi del metabolismo Nad⁺ nei nuovi modelli di cachessia ha confermato che la perdita di Nad⁺ e la ridotta espressione dei geni associati è un tratto comune nella cachessia sperimentale innescata da tumori intestinali e pancreatici.
Nel tentativo di estendere e convalidare questa osservazione in clinica, il gruppo di Roberta Sartori (dipartimento di Scienze biomediche, Università di Padova e Fondazione ricerca biomedica avanzata Vimm di Padova) si è unito al consorzio e ha dimostrato il verificarsi delle alterazioni del Nad⁺ e del metabolismo energetico nel muscolo di pazienti oncologici affetti da tumori del colon-retto o del pancreas.
Allo scopo di dimostrare l’importanza di queste alterazioni per la potenziale cura della cachessia, si è deciso di testare l'efficacia della niacina (vitamina B3) nell'aumentare i livelli di Nad⁺ in topi portatori di tumore. La niacina ha prevenuto la carenza di Nad⁺ muscolare e ha migliorato lo stato dei mitocondri, contrastando l'atrofia muscolare e le alterazioni del metabolismo energetico.
“Sebbene siano ancora necessarie informazioni più approfondite sul ruolo del Nad+, il nostro studio ne evidenzia l’importanza nel supportare il metabolismo energetico in corso di cachessia neoplastica, aprendo la strada allo sviluppo di terapie a base di vitamina B3”, concludono gli Autori. “Considerando che la niacina è poco costosa ed è stata utilizzata in modo sicuro per il trattamento dell'ipercolesterolemia negli esseri umani, ne proponiamo, quindi, l'uso per la gestione dei pazienti oncologici che presentano una compromissione del metabolismo energetico. In futuro, mirare allo squilibrio metabolico nell'ospite invertirà potenzialmente il circolo vizioso della cachessia e della mancata risposta alle terapie anti-tumorali, migliorando la sopravvivenza e la qualità della vita dei malati di cancro”.
Nicola Miglino