Dr. Egalini, perché gli studi sugli Omega-3 hanno prodotto risultati così diversi sulla prevenzione cardiovascolare? Quali sono i fattori che spiegano questa eterogeneità?
L'eterogeneità dei risultati risiede principalmente nelle differenze di dosaggio, nella composizione degli Omega-3 impiegati e nella variabilità dei livelli ematici di partenza. Molti trial che non hanno evidenziato benefici utilizzavano basse dosi nutrizionali, inferiori a 1 g/die, di miscele Epa+Dha, insufficienti per ottenere modificazioni biologiche rilevanti. Inoltre, l'assunzione dietetica di pesce varia enormemente sul piano geografico: i pazienti giapponesi, come quelli dello studio Jelis, presentano livelli basali di Epa molto più elevati rispetto a quelli occidentali, rendendo non confrontabili i soli dosaggi orali somministrati.
La review distingue nettamente tra le formulazioni miste di Epa+Dha e l'Epa purificato ad alte dosi. Cosa cambia, dal punto di vista dell'efficacia cardiovascolare?
Le miscele Epa+Dha a varie dosi hanno fallito nel dimostrare riduzioni consistenti degli eventi cardiovascolari. Al contrario, l'Epa purificato ad alte dosi - icosapent etile, 4 g/die - ha dimostrato una riduzione del 25% del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori nei pazienti ad alto rischio in terapia con statine. Sul piano molecolare, l'Epa da solo esplica un'azione antinfiammatoria, di stabilizzazione locale delle membrane della placca e di riduzione del burden aterosclerotico, come evidenziato nello studio Evaporate. Si ipotizza, invece, che l'associazione con Dha possa alterare questo meccanismo intraplacca.
Quanto conta la forma farmaceutica dell'Omega-3, in particolare la differenza tra trigliceridi ed esteri etilici, per determinarne l'assorbimento e l'efficacia?
La forma chimica determina in modo cruciale la cinetica di assorbimento acuto e la biodisponibilità. I trigliceridi, sia naturali sia riesterificati, vengono idrolizzati rapidamente dalla lipasi pancreatica e non richiedono necessariamente un pasto ad alto contenuto lipidico. Gli esteri etilici, forma comune delle preparazioni farmaceutiche concentrate, vengono idrolizzati molto più lentamente ed è essenziale che vengano assunti contestualmente a un pasto grasso per stimolare la secrezione biliare e garantire un assorbimento adeguato. Poiché l'efficacia clinica dipende dall'accumulo cronico nelle membrane cellulari, che richiede fino a 120 giorni negli eritrociti, l'interazione con la dieta influenza direttamente la quantità di principio attivo realmente incorporata nei tessuti.
La review propone di considerare biomarcatori come Omega-3 Index ed Epa/Aa. Potrebbero diventare strumenti per personalizzare la supplementazione?
Sì, questi biomarcatori offrono la possibilità di superare il limite della posologia fissa uguale per tutti. L'Omega-3 Index, ovvero la percentuale di Epa e Dha nelle membrane eritrocitarie, è un indicatore indipendente di rischio: valori ≥8% sono protettivi nei confronti della mortalità cardiovascolare e della morte improvvisa, mentre valori <4% identificano una condizione ad alto rischio. Il rapporto Epa/Aa isola invece la competizione diretta tra le vie enzimatiche pro-infiammatorie e antinfiammatorie degli eicosanoidi. Anche se le linee guida correnti non ne raccomandano ancora il dosaggio di routine, il loro impiego consente di identificare i soggetti con scarso assorbimento o ridotto apporto dietetico, titolando il dosaggio in maniera personalizzata.
L'efficacia dell'Epa ad alte dosi deve essere bilanciata con un aumento del rischio di fibrillazione atriale. Come valutare questo rapporto beneficio-rischio nella pratica clinica?
Il bilancio complessivo rimane nettamente favorevole nei pazienti selezionati ad elevato rischio cardiovascolare. Nello studio Reduce-It, l'aumento assoluto dei ricoveri per fibrillazione atriale è stato modesto, circa l'1%: 3,1% vs 2,1%, a fronte di una riduzione del 4,8% dell'endpoint composito primario e di una significativa riduzione della mortalità cardiovascolare. In termini pratici, questo corrisponde a un Number needed to treat di 21 per prevenire un evento avverso, contro un Number needed to harm di circa 100 per un ricovero legato a fibrillazione atriale. La gestione clinica deve quindi prevedere la stratificazione del rischio aritmico di partenza, ad esempio tramite score come Charge-Af o C2Hest, e un monitoraggio più attento nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, come nella flow chart che abbiamo riportato nella nostra review.
Le microalghe possono rappresentare una valida alternativa all'olio di pesce e fornire in futuro quantità significative di Epa?
Le microalghe costituiscono i produttori primari originari di Omega-3 nella catena alimentare e rappresentano una soluzione ideale sia sul piano biologico sia su quello della sostenibilità. La coltivazione controllata in fotobioreattori abbatte le emissioni di CO₂ fino al 50% rispetto alla produzione di olio di pesce, eliminando i problemi di overfishing, le catture accessorie, o bycatch, e i rischi di contaminazione da metalli pesanti o microplastiche. Dal punto di vista nutrizionale, gli oli algali sono bioequivalenti all'olio di pesce. Sebbene in passato le microalghe venissero impiegate prevalentemente per l'estrazione di Dha, la ricerca biotecnologica sta sviluppando e scalando ceppi ad alto rendimento di Epa purificato per soddisfare le richieste farmacologiche in maniera sostenibile.
Nicola Miglino