D.ssa Marchesi, quali sono le manifestazioni comuni del Long Covid?
Sono numerose e possono persistere per settimane, mesi o addirittura anni dopo l'infezione acuta da Sars-CoV-2. Le più frequenti includono: fatica cronica, nebbia cerebrale, mialgia, dolore diffuso, migrante o neuropatico, mal di testa, dispnea, palpitazioni cardiache, disturbi del sonno, perdita dell'olfatto e/o del gusto, sintomi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea e, infine, ansia e depressione.
Quali sono gli attuali approcci terapeutici convenzionali utilizzati per il dolore nel Long Covid e perché si ricerca un'alternativa o un supporto a questi trattamenti?
Gli attuali approcci terapeutici sono spesso insufficienti o associati a effetti collaterali. Il nostro articolo menziona l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei e analgesici oppioidi sottolineando come i Fans possano avere effetti avversi a lungo termine, specialmente a livello gastrointestinale e cardiovascolare, e non sono sempre efficaci per tutti i tipi di dolore nel Long Covid mentre gli oppioidi presentano un alto rischio di dipendenza, tolleranza e gravi effetti collaterali, rendendoli inadatti per la gestione cronica del dolore in molti pazienti. Si ricerca un'alternativa o un supporto a questi trattamenti a causa della natura complessa e multiforme del dolore nel Long Covid, spesso di tipo neuropatico, infiammatorio o nocicettivo, che non risponde adeguatamente alle terapie convenzionali. Inoltre, la ricerca si concentra su approcci che possano affrontare le cause sottostanti del dolore quali disbiosi, infiammazione, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, neuroinfiammazione, con un profilo di sicurezza migliore.
Quali categorie di integratori alimentari vengono esplorate per la gestione del dolore nel Long Covid?
Vengono incluse diverse sostanze appartenenti a più categorie. Abbiamo sostanze con attività antinfiammatoria e/o antiossidante che mirano a ridurre l'infiammazione cronica e lo stress ossidativo come N-acetilcisteina, curcumina, berberina e sostanze che agiscono su membrane e/o neurotrasmettitori, focalizzate alla salute neuronale e alla modulazione del dolore come N-acetilcarnitina, palmitoiletanolammide e vitamine del gruppo B, in particolare la B12. Tra le vitamine, è importante anche attenzionare la vitamina D, grazie alla sua azione sul sistema neuroimmunitario. Ponendo attenzione a quest’ultima azione neuroimmunitaria è necessario menzionare, e nella nostra revisione l’abbiamo affrontato con minuziosa attenzione, il ruolo e l’importanza che gli acidi grassi polinsaturi, in particolare gli omega-3 e il Dha in particolare, ricoprono in questo sistema.
Come agiscono alcune sostanze con attività antinfiammatoria/antiossidante in questo contesto?
Le sostanze con queste attività citate e analizzate nella nostra revisione sono state N-acetilcisteina, curcumina, berberina in quanto è stato dimostrato dalla letteratura scientifica essere in grado di ridurre citochine pro-infiammatorie come Tnf-α, Il-1β, Il-6, nonché di modulare il fattore nucleare Nf-κB, elmento chiave nella risposta infiammatoria. Inoltre, sono in grado di neutralizzare le specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, riducendo lo stress ossidativo che danneggia cellule e tessuti fungendo da scavenging dei radicali liberi. Sono anche in grado di migliorare la funzione mitocondriale, supportando la produzione di energia, riducendo il danno ossidativo mitocondriale e, in ultima analisi, possono modulare alcuni recettori del dolore. Colpisce più di tutti la straordinaria capacità della N-acetilcisteina di potenziare le difese antiossidanti e antiinfiammatorie descritte pocanzi ma soprattutto la sua capacità nell’antagonizzare l'attivazione dell'Ngf in modo autolimitante suggerisce il potenziale di questo composto nel ridurre il dolore acuto senza aumentare il rischio di dolore cronico.
Quali sostanze che agiscono su membrane/neurotrasmettitori e come neuroprotettori sono menzionate nel vostro lavoro e quali sono i loro potenziali meccanismi d'azione legati al dolore?
Le sostanze menzionate includono acetil-L-carnitina, palmitoiletanolammide e vitamine del gruppo B, in particolare la B12. L’acetil-L-carnitina è coinvolta nel metabolismo energetico dei mitocondri e nella sintesi di neurotrasmettitori come l'acetilcolina. Come le vitamine del gruppo B, possiede proprietà neuroprotettive e può alleviare il dolore neuropatico migliorando la funzione nervosa e riducendo l'infiammazione. Anche la palmitoiletanolammide ha effetti antiinfiammatori, neuroprotettivi e neurotrofici con particolare capacità nel ripristino della neurotrasmissione gabaergica e plasticità corticale.
Qual è il ruolo potenziale degli acidi grassi Omega-3 e della vitamina D nel Long Covid e nella gestione del dolore? Come possono interagire?
Epa e Dha possiedono potenti proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti riducendo la produzione di mediatori pro-infiammatori come prostaglandine e leucotrieni e favorendo la sintesi di mediatori antinfiammatori come le resolvine. Possono migliorare la fluidità delle membrane cellulari, influenzare la segnalazione dei neurotrasmettitori mostrando effetti neuroprotettivi. La loro azione antinfiammatoria li rende utili nel ridurre l'infiammazione sistemica e la neuroinfiammazione associate al Long Covid e al dolore. Come Epa e Dha, anche la vitamina D modula il sistema immunitario e la regolazione dell'infiammazione. Agendo sui recettori della vitamina D presenti in molte cellule, inclusi i neuroni e le cellule immunitarie, è in grado di influenzare l'espressione genica di citochine e peptidi antimicrobici con effetti antinfiammatori diretti e neuroprotettivi. Molti pazienti con dolore cronico associato al Long Covid presentano carenze di vitamina D e per questo si pensa che le due condizioni siano correlate.
Entrambe le sostanze, Omega-3 e Vitamina D, sono liposolubili e collaborano nella modulazione dell'infiammazione e dell'immunità. La vitamina D può influenzare il metabolismo degli acidi grassi e viceversa. Una carenza di vitamina D può compromettere l'efficacia degli Omega-3 nella riduzione dell'infiammazione. La combinazione potrebbe potenziare gli effetti antinfiammatori e neuroprotettivi, offrendo un approccio sinergico alla gestione del dolore e dell'infiammazione nel Long Covid.
In che modo i probiotici potrebbero essere utili e quali risultati sono stati osservati negli studi?
I probiotici potrebbero essere utili agendo sull'asse intestino-cervello. La disbiosi intestinale, ovvero squilibrio del microbiota, è stata correlata all'infiammazione cronica, alla permeabilità intestinale, alla neuroinfiammazione e ai sintomi del Long Covid, inclusi il dolore e la "nebbia cerebrale”. I probiotici possono agire a differenti livelli: possono riequilibrare il microbiota intestinale ripristinando l'omeostasi batterica, ridurre l'infiammazione sistemica modulando la risposta immunitaria intestinale e il passaggio di tossine e mediatori pro-infiammatori nel circolo sanguigno. A livello della barriera intestinale, possono migliorarne la funzione riducendo la permeabilità e prevenendo la traslocazione batterica verso altri distretti, produrre metaboliti benefici come gli acidi grassi a catena corta, che hanno effetti antinfiammatori e neuroprotettivi. I probiotici inoltre possono modulare i neurotrasmettitori influenzando la produzione di sostanze come la serotonina, che possono influenzare l'umore e la percezione del dolore.
Quali messaggi conclusivi possiamo trasmettere riguardo il potenziale degli integratori alimentari per il dolore nel long Covid?
Sono di molteplice natura. È possibile creare un approccio complementare dove gli integratori alimentari non sono una cura, ma possono rappresentare un valido supporto a una terapia già in atto per alleviare il dolore e altri sintomi del Long Covid, specialmente quando le terapie convenzionali sono insufficienti o causano effetti collaterali. Molti integratori agiscono su meccanismi patofisiologici chiave, come l'infiammazione cronica, lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale e la disbiosi intestinale, che sono alla base del dolore persistente. È necessario ricercare e compiere ulteriori studi per modulare questi meccanismi perché sebbene esistano dati promettenti da studi preclinici e pochi studi clinici su condizioni simili come, per esempio, dolore cronico fibromialgia, servono ricerche specifiche e di alta qualità per confermare l'efficacia e la sicurezza degli integratori nel contesto del dolore associato al Long Covid.
Nicola Miglino