Numerosi integratori presenti sul mercato dispongono di claim autorizzati che ne riconoscono l’efficacia nei confronti della colesterolemia totale e LDL, contribuendo al suo mantenimento in un range di normalità (claim ex articolo 13) o alla sua riduzione (claim ex articolo 14).

Monacoline K

L’integratore più noto e probabilmente più utilizzato per il controllo dei livelli plasmatici del colesterolo è tuttora il cosiddetto riso rosso fermentato, che deriva dalla fermentazione del riso comune da parte del fungo Monascus purpureus, con produzione di molecole denominate complessivamente monacoline (K, J, L, X ed M).
Anche molte delle persone che lo assumono non sembrano avere una chiara percezione del fatto che la monacolina K, che è il principale composto sintetizzato dal Monascus, è chimicamente identica alla lovastatina. La monacolina/lovastatina inibisce l’HMGCoA reduttasi, enzima chiave nella produzione di colesterolo a livello epatico, aumentando l’espressione di recettori per le LDL (o più correttamente per l’apoB) e inducendo così una riduzione della colesterolemia.
Una possibile differenza farmacocinetica tra la monacolina K prodotta dal riso rosso fermentato e la lovastatina sembra tuttavia esistere; la prima sarebbe infatti più biodisponibile della seconda, e quindi più efficace a parità di principio attivo assunta. La monacolina K sintetizzata dal Monascus purpureus, inoltre, è in larga parte nella forma a idrossiacido aperto, denominata Ka, che è la forma farmacologicamente attiva, mentre la versione di sintesi è quasi al 100% nella forma lattonica, che deve essere aperta da enzimi ad attività esterasica (peraltro largamente diffusi nell’organismo umano) per svolgere il suo effetto inibitorio sulla HMGCoA Reduttasi.
Gli effetti della monacolina K, ai livelli di assunzione attualmente impiegabili (che, come si vedrà successivamente, devono essere inferiori ai 3 mg/die), sono attorno a riduzioni del 15-18% per quanto riguarda la colesterolemia LDL; i livelli plasmatici dei trigliceridi si riducono significativamente solo se sono inizialmente elevati.
Come per tutte le statine, probabilmente a seguito del suo effetto di riduzione della colesterolemia LDL, la monacolina K riduce i livelli plasmatici della PCR, unarcatore di infiammazione sistemico, e migliora la funzione endoteliale, con favorevoli conseguenze sulla pressione arteriosa e sulla stabilizzazione delle placche aterosclerotiche.
Il riso rosso fermentato è considerato dalla maggior parte dei pazienti un composto naturale e, quindi, intrinsecamente sicuro: tuttavia gli effetti collaterali della monacolina K (soprattutto mialgie, dolori muscolari e debolezza) sono qualitativamente simili a quelli delle altre statine. Essi sono tuttavia in genere a bassa incidenza e intensità, probabilmente per la ridotta dose del principio attivo che si trova negli integratori commercializzati in Europa.
È comunque necessario ricordare che la monacolina K contenuta nel riso rosso fermentato è metabolizzata dal citocromo P450 CYP3A4, responsabile del catabolismo del 30-50% dei farmaci impiegati in clinica. Sono quindi possibili interazioni farmacologiche con altri farmaci o sostanze (ben noto al proposito il succo di pompelmo) che seguono la stessa via metabolica.
Queste interazioni sono probabilmente responsabili del riscontro, peraltro del tutto eccezionale, di casi di rabdomiolisi tra i gli utilizzatori; la Commissione europea, alla luce di questi rischi (non dimentichiamo che è possibile assumere integratori a base di riso rosso fermentato senza un supporto professionale medico, ignorando così queste possibili criticità), ha posto sotto sorveglianza i prodotti a base di riso rosso fermentato, limitandone per ora l’impiego a dosaggi giornalieri inferiori a 3 mg di monacoline e raccomandando di evitare la somministrazione contemporanea di statine di sintesi e di integratori a base di riso rosso fermentato e di non impiegarli fino ai 18 anni o oltre i 70 anni di età (probabilmente per limitare il rischio di interazioni, di facile riscontro negli anziani che sono frequentemente in terapia polifarmacologica). Una decisione finale al proposito verrà assunta da EFSA probabilmente nel 2026.

Fitosteroli

Tra i prodotti che inibiscono invece l’assorbimento del colesterolo intestinale, i fitosteroli sono probabilmente i più studiati. I fitosteroli sono triterpeni, classificati come steroli o stanoli a seconda - rispettivamente - della presenza o assenza di un doppio legame in posizione 5 nella loro struttura molecolare.
I fitosteroli si trovano in natura in forma libera o esterificata: i liberi sono costituenti importanti della parete delle cellule vegetali, dove svolgono funzioni strutturali; gli esteri sono invece prevalentemente prodotti di immagazzinamento all’interno della cellula. Ad oggi sono state identificate oltre 250 diverse molecole di fitosteroli. Queste molecole presentano importanti analogie strutturali con il colesterolo: nel beta-sitosterolo (il fitosterolo più abbondante in natura) è per esempio presente un solo gruppo etilico addizionale rispetto al colesterolo, probabilmente responsabile del suo limitato assorbimento intestinale.
Altri steroli vegetali riscontrati in piante ed oli vegetali, a concentrazioni molto più basse di quelle del beta-sitosterolo, comprendono campesterolo, stigmasterolo, e brassicasterolo.
Dal momento che i fitosteroli non vengono sintetizzati dall’ organismo umano, le loro concentrazioni circolanti dipendono dall’apporto con la dieta, dall’efficacia dell’assorbimento e dalla escrezione nell’intestino da parte di un apposito trasportatore. Sono comunque in genere molto più basse di quelle del colesterolo.
I fitosteroli sono presenti sia in alcuni integratori e sia in alimenti funzionari, in genere a base lattea. A dosi di 1,5-2,0 g al giorno i fitosteroli riducono la colesterolemia totale e LDL del 10-12% circa; tale effetto è riconosciuto da EFSA da un claim ex articolo 14 (“riduzione del rischio di malattia”). La riduzione della colesterolemia che segue l’assunzione di fitosteroli dipende essenzialmente dalla loro competizione con il colesterolo per l’incorporazione nelle micelle lipidiche miste che si formano nel tratto gastrointestinale. Ne conseguono la riduzione dell’assorbimento e l’aumento dell’escrezione fecale del colesterolo stesso e dei suoi metaboliti.
In generale gli effetti ipocolesterolemizzanti dei fitosteroli si notano dopo due-tre settimane di assunzione; per il loro meccanismo d’azione gli integratori e gli alimenti funzionali a base di fitosteroli devono essere assunti dopo il pasto principale, e non a digiuno. L’interruzione del loro consumo riporta rapidamente la colesterolemia alle concentrazioni pretrattamento: l’assunzione non va quindi interrotta una volta che la colesterolemia si sia ridotta.
Dal momento che i fitosteroli hanno un meccanismo d’azione diverso da quello delle statine (che aumentano tra l’altro l’assorbimento intestinale del colesterolo stesso) l’assunzione contemporanea di fitosteroli e riso rosso fermentato, in modo da ridurre sia la sintesi di colesterolo e sia il suo assorbimento a livello intestinale, è farmacologicamente corretta. Sul piano degli effetti collaterali si può osservare che i fitosteroli inducono una diminuzione dell’assorbimento di vitamine liposolubili e carotenoidi. Chi li assume deve quindi consumare almeno 5 porzioni di frutta e verdura, meglio se colorata, al giorno per neutralizzare questo effetto.

Berberina

La berberina è il componente attivo della Berberis vulgaris (crespino) che cresce principalmente in Asia ed in Europa, molto utilizzata nella medicina tradizionale iraniana. Questo principio attivo è stato quindi principalmente studiato in soggetti di etnia asiatica, ma è ormai diffusa anche nei paesi occidentali.
La berberina presenta meccanismi di azione complessi e non del tutto compresi: aumenta l’espressione epatica del recettore per le LDL, probabilmente stabilizzando il suo mRNA tramite l’attivazione di vie di segnale cellulare, ma anche tramite l’inibizione della proproteina PCSK9, che facilita fisiologicamente la degradazione endocellulare di questi recettori.
La quasi totalità delle revisioni pubblicate nella letteratura scientifica concorda nell’affermare che la berberina, alla dose di 500-1000 mg al giorno, riduce le concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale ed LDL di circa il 10-15%.
Gli effetti ipocolesterolemizzanti della berberina sembrano essere additivi a quelli delle statine, probabilmente per i loro differenti meccanismi d’azione: un dato che spiega probabilmente la popolarità di integratori che contengono sia la berberina e sia il riso rosso fermentato. La berberina è dotata anche di interessanti effetti di controllo della glicemia, che possono rivelarsi di notevole importanza soprattutto nei soggetti con iniziale intolleranza glicidica. L’effetto della berberina in questi pazienti può indurre un aumento della sensibilità insulinica, aumentando l’espressione del recettore per l’insulina stessa; l’assorbimento del glucosio dall’intestino sembra invece ridursi.
Anche se il crespino è considerato tossico, la berberina può essere considerata sicura ai comuni dosaggi terapeutici. I suoi principali effetti collaterali riguardano il sistema gastrointestinale, con la possibile comparsa di costipazione, diarrea, nausea e distensione addominale che generalmente si riducono riducendo il dosaggio della berberina stessa, o semplicemente con la continuazione dell’assunzione. Come per ogni trattamento con integratori a base di erbe si deve tenere in conto ogni eventuale interferenza tra i principi attivi, che spesso competono per gli stessi citocromi.
È da sottolineare la bassa biodisponibilità della berberina, che è pari circa all’1-3% della dose somministrata. La ricerca farmaceutica sta studiando nuove formulazioni a base di nanoparticelle o microemulsioni per superare questo ostacolo. L’importante quota non assorbita di questo principio attivo, che raggiunge il colon praticamente immodificata, svolgerebbe localmente una significativa azione di tipo prebiotico, facilitando la crescita di ceppi dotati di interessanti proprietà favorevoli come Akkermansia muciniphila, la cui presenza nell’intestino si associa a una riduzione del rischio di aterosclerosi
e di infarto.

Fibra alimentare ed estratti botanici

Alcune fibre alimentari, in genere ben rappresentate negli alimenti di origine vegetale, hanno dimostrato di avere un effetto positivo sul livello di colesterolo nel sangue. Le fibre insolubili, come la cellulosa e la lignina, agiscono in realtà soprattutto facilitando il transito intestinale degli alimenti; il loro effetto sulla colesterolemia è in genere modesto o trascurabile. Le fibre solubili, come la pectina e la gomma di guar, assorbendo acqua nel tratto intestinale, danno invece origine a miscele gelatinose, legando il colesterolo di origine alimentare nel tratto digestivo e facilitandone l’eliminazione fecale prima che possa essere assorbito. Le fibre solubili aiutano anche a stabilizzare la glicemia, prevenendone i picchi post-prandiali, ed attenuando la risposta insulinica.
Tra le fibre più comunemente impiegate negli integratori troviamo il beta-glucano: un gruppo di molecole di peso molecolare piuttosto eterogeneo presenti in diversi alimenti e piante (specie orzo, avena, alcuni funghi) le cui attività sono molteplici16. Dotato di un’attività di riduzione della colesterolemia che è riconosciuta da un articolo 14, e che è in genere compresa tra il 5 e l’8% a dosaggi di 3 grammi al giorno, il beta-glucano sembra dotato anche di un’interessante azione immunomodulante e antinfiammatoria; può anche contribuire a stabilizzare i livelli della glicemia, aumentando la sensibilità all’insulina. Come altri tipi di fibre alimentari, il beta-glucano è anche un prebiotico, con effetti sulla composizione del microbiota intestinale.
Recentemente è aumentato il numero degli estratti botanici da cui si ottengono principi attivi in grado di contribuire al controllo della colesterolemia. Bergamotto, carciofo e aglio sono tra le piante più frequentemente utilizzate come fonti di questi estratti.
Studi condotti soprattutto in Italia hanno dimostrato che l’estratto di bergamotto può aiutare a ridurre i livelli plasmatici del colesterolo totale ed LDL. L’estratto della polpa/buccia di questo agrume contiene diversi composti bioattivi, tra cui la bergamottina, che sembra agire inibendo l’HMG-CoA reduttasi. Uno studio condotto su 80 pazienti con livelli elevati di colesterolo nel sangue ha dimostrato che l’assunzione di estratto di bergamotto porta a una significativa riduzione dei livelli di colesterolo LDL e a un aumento dei livelli di colesterolo HDL.
Il carciofo, per parte sua, è ricco di fibre solubili, che possono aiutare ad abbassare i livelli di colesterolo con i meccanismi tipici della fibra prima ricordati. Il carciofo contiene peraltro anche composti specifici come la cinarina, che, come molti principi attivi già descritti, agirebbe inibendo l’HMGCoA reduttasi17,20. Uno studio pubblicato in Arzneimittelforschung ha dimostrato in particolare che l’assunzione di estratto di carciofo può contribuire a ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL e trigliceridi nel sangue. L’aglio è un alimento popolare e versatile che viene spesso utilizzato per dare sapore ai piatti. Questa pianta dal gusto molto marcato, e non a tutti gradito, può anche offrire benefici per quanto riguarda i livelli plasmatici del colesterolo. L’aglio contiene infatti diversi componenti attivi con effetti di controllo sui livelli plasmatici di questa molecola. Uno di questi è l’alliina che, quando lo spicchio d’aglio viene tagliato o schiacciato, si converte in un composto chiamato allicina, in grado di ridurre i livelli plasmatici delle LDL. Uno studio condotto su pazienti con blanda ipercolesterolemia ha confermato che l’assunzione di aglio per sei mesi porta a una significativa riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL.
Si può sottolineare che questi estratti botanici, nel loro complesso, svolgono azioni sul profilo lipidico di moderata ampiezza, che raramente eccede il 5%. Il loro contributo può avere quindi significato soprattutto nell’ambito di formulazioni complesse, assieme a principi attivi con meccanismo di azione complementare (come l’inibizione dell’assorbimento del colesterolo intestinale).
È facile prevedere che la ricerca su questi composti avrà grande impulso nel caso che la Commissione Europea, terminato il periodo di osservazione, decidesse di modificare ulteriormente in senso restrittivo, o di bloccare del tutto, l’impiego del riso rosso fermentato negli integratori finalizzati al controllo della colesterolemia.
Ma, più in generale, la risposta a tutti gli integratori che svolgono un ruolo nel controllo della colesterolemia totale ed LDL è variabile da soggetto a soggetto: la principale causa di questa eterogeneità nella risposta sta nella differente rilevanza dei meccanismi dell’assorbimento intestinale del colesterolo, o invece della sua sintesi epatica, nella popolazione.
Tra coloro nei quali è particolarmente rilevante l’assorbimento (i cosiddetti “assorbitori”) è proporzionalmente maggiore l’effetto delle molecole, come i fitosteroli e meno marcatamente della berberina, efficaci soprattutto nell’inibire l’assorbimento stesso. Tra i sintetizzatori, nei quali la sintesi epatica invece è largamente prevalente, sono proporzionalmente più efficaci i principi attivi che inibiscono l’HMGCoA reduttasi. Come si può intuire queste due classi di principi attivi possono avere un effetto di tipo additivo: e questo spiega, come si ricordava, la frequente presenza sul mercato integratori che combinano molecole con queste due caratteristiche.


Andrea Poli, NFI - Nutrition Foundation of Italy, Milano
Bibliografia disponibile su richiesta)