Il nostro Ministero della Salute, nelle sue Linee guida del 2019, raccomanda dosaggi superiori ai 10 miliardi di microrganismi per dose, sia essa in forma di compressa, capsula, bustina o altro. Essi possono essere assunti in forma di integratori alimentari, o in forma di yogurt, latte fermentato o come arricchimento (alimenti funzionali).
Le famiglie di microrganismi più frequentemente usate sono i Lattobacilli, i Bifidobatteri, alcuni lieviti (i Saccaromiceti), alcuni bacilli, e altri. Ogni probiotico ha una sua specificità d’azione a livello di ceppo, mentre le varie famiglie possiedono degli effetti generici propri del gruppo, che sono riassunti dalla figura 2.
Una pubblicazione della Associazione Mondiale di Gastroenterologia (WGO) ha di recente elaborato un documento che riassume l’efficacia dei vari probiotici nelle varie patologie umane.
Le indicazioni per le quali esistono indicazioni forti (cioè almeno uno studio clinico controllato e randomizzato favorevole) rientrano in 6 aree:
1) il trattamento e la prevenzione della diarrea, in particolare associata ad antibiotici, nel bambino e nell’adulto;
2) la riduzione degli effetti collaterali degli antibiotici in corso di eradicazione di H. pylori;
3) il potenziamento della risposta immune;
4) il trattamento della sindrome dell’intestino irritabile;
5) la prevenzione dell’enterite necrotizzante nel neonato pretermine;
6) un ruolo coadiuvante nel trattamento della steatosi epatica non-alcolica.
Riguardo in particolare al punto 3) il documento indica che un certo numero di ceppi probiotici sono utili nel migliorare la risposta immune dei soggetti che li assumono. Tale evidenza scientifica deriva da studi volti a verificare l’efficacia di tali probiotici nel prevenire malattie infettive acute (in particolare diarree nosocomiali nei bambini, ed episodi influenzali invernali) e da studi che hanno testato la risposta anticorpale ai vaccini.
Per quanto riguarda l’uso dei probiotici in soggetti sani, per prevenire le patologie o mantenere uno stato di buona salute, le evidenze, comprensibilmente, sono più limitate. Tuttavia, esistono 5 aree in cui sono disponibili chiare dimostrazioni, perché suffragate da un buon numero di studi clinici, circa l’utilità della somministrazione preventiva di probiotici: esse riguardano la modificazione del microbiota (con ben quindici studi), la risposta immune (sedici studi), il profilo lipidico e il rischio cardiovascolare (quattordici studi), il discomfort gastrointestinale (undici studi) e la salute riproduttiva femminile (quattro studi).
I risultati di questi studi complessivamente supportano l’impiego nell’adulto sano di probiotici per le indicazioni sopra ricordate, anche se non è documentabile una modificazione permanente del microbiota intestinale. In aggiunta a queste osservazioni, va ricordato che esiste una categoria particolare di probiotici, detta psicobiotici, particolarmente attivi sulla parte neuro-psicologica dell’asse intestino-cervello, e che risultano di notevole efficacia anche nel potenziamento della risposta immune.
Tornando all’impiego dei probiotici in pazienti, alcune aree terapeutiche digestive rappresentano ambiti più studiati, per i quali sono disponibili evidenze classificate come “forti” da una recente revisione di letteratura che ha esaminato oltre 2400 articoli: la prevenzione della diarrea associata ad antibiotici, la diarrea del viaggiatore, la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e le malattie croniche infiammatorie intestinali (MICI).
Nella prevenzione della diarrea associata ad antibiotici (DAA) vi è evidenza meta-analitica di una moderata efficacia. I ceppi che mostrano evidenze robuste, cioè con almeno 2 RCT positivi, sono il Lactobacillus casei DN114001, il Saccharomyces boulardii CNCM I-745 e il mix di L. acidophilus CL1285 + L. casei Lbc80r + L. rhamnosus CLR2. Più recentemente è stata pubblicata una revisione sistematica (ex 30, ora 13) che ha analizzato 42 studi controllati, per un totale di 11.305 partecipanti, dimostrando che la somministrazione precoce di probiotici insieme alla terapia antibiotica riduce significativamente il rischio di DAA del 37% (RR = 0,63, con IC al 95% di 0,54-0,73), con p 0.001.
Si stima che tra i 20 e i 40 milioni di persone soffrano annualmente di diarrea del viaggiatore, con una durata variabile tra poche ore e 3,5 giorni. La revisione di PLOS One13 ha evidenziato che la prevenzione con probiotici è efficace, sebbene il numero di studi sia limitato (cinque) e un’evidenza forte esista solo per il S. boulardii CNCM I-745. Lo schema di prevenzione suggerito è di iniziare il probiotico al dosaggio di 2-5 x 109/die alcuni giorni prima del viaggio e proseguire per 2-5 giorni dopo il rientro.
La già citata revisione di letteratura identifica 23 studi sulla sindrome dell’intestino irritabile (IBS) ed evidenze forti solo per il ceppo di Lactobacillus plantarum 299v e per il Bifidobacterium infantis 35624. Una revisione più recente della letteratura pubblicata su Gastroenterology ne ha trovato uno in più, e conclude che: a) per quanto riguarda la sintomatologia complessiva, l’evidenza moderata veniva raggiunta per la somministrazione di alcuni ceppi di E. coli, mentre era di grado solo modesto (secondo i criteri GRADE) con il Lactobacillus plantarum 299v e con altri ceppi lattobacillari da soli o in combinazione; per quanto riguarda il dolore addominale, vi era una evidenza modesta di efficacia del Saccharomyces cerevisiae I-3856 e alcuni ceppi di Bifidobacterium; infine, per la distensione addominale o il meteorismo vi era solo un livello molto basso di evidenza, riguardante la combinazione di probiotici diversi e alcuni ceppi di Bacillus. Gli effetti collaterali erano rarissimi.
Tuttavia, gli autori segnalano che nella sindrome dell’intestino irritabile, pur sussistendo un effetto favorevole per alcuni probiotici o combinazioni di essi, il grado di evidenza era insoddisfacente nella maggioranza degli studi. Al tempo stesso, gli autori della metanalisi segnalano l’assenza completa di evidenza negli unici 7 studi condotti nella variante di IBS con stipsi (IBS-C), e che pertanto la terapia probiotica in questo sottogruppo di pazienti non è al momento giustificata.
Infine, per le malattie croniche infiammatorie intestinali (MICI) gli ambiti di patologia qui sono tre distinti: la pouchite, la rettocolite ulcerosa, e il morbo di Crohn. In generale, si può sintetizzare lo stato dell’arte dicendo che lo sviluppo di terapie basate sulla manipolazione del microbiota nelle MICI, seppure molto intensamente studiato, ha portato a magri risultati, per quello che attiene tanto all’uso di pro e prebiotici quanto al trapianto fecale.
I risultati più consistenti si sono ottenuti nella pouchite (che è l’infiammazione della pouch ileale, il reservoir fecale che viene confezionato in caso di colite ulcerosa refrattaria dopo proctocolectomia totale, per conservare la continenza) e nella colite ulcerosa, mentre nel m. di Crohn sono deludenti, probabilmente perché la disbiosi in questa malattia è forse più una conseguenza che una causa di patologia.
Per riassumere i dati, una analisi della letteratura condotta dalla WGO11 indica che una miscela di probiotici (un mix di 8 ceppi costituiti da L. paracasei subsp paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp bulgaricus, B. longum subsp longum, B. breve, B. longum subsp infantis, e S. salivarius subsp thermophilus) è efficace tanto nella prevenzione della pouchite in fase post-chirurgica, che nel prevenire la successiva recidiva dopo induzione della remissione. Per quanto riguarda la colite ulcerosa (CU), nell’induzione della remissione alcuni studi isolati forniscono indicazioni favorevoli per alcuni probiotici nell’induzione della remissione, e in particolare per la miscela sopra citata. Tuttavia, una metanalisi Cochrane del 2020 ha concluso che tale indicazione è accettabile solo per la CU di grado lieve-moderato e non per il grado severo, e che comunque essa appare basata su evidenze di basso grado. Per quanto riguarda il mantenimento della remissione il grado di evidenza è altrettanto basso, e le indicazioni riguardano solo un particolare probiotico, l’E. coli Nissle 1919.
Gli esempi forniti non sono da intendersi come una guida specifica ai probiotici da utilizzare nelle patologie gastroenteriche esaminate, ma piuttosto vogliono suggerire che la somministrazione di probiotici può essere utile in alcune di esse, con risultati interessanti, anche se tali effetti sono spesso coperti da un rumore di fondo, denominato in letteratura “gap traslazionale”. Tale gap di conoscenze oscura la reale utilizzabilità dei dati della ricerca, che in genere è eccellente sul versante animale ma di modesta o scarsa qualità sul versante umano.

Fabio Pace, UOC Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale “Bolognini”- Seriate (BG)
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