Quest’ultimo, il Microbiota Intestinale (MI), è il più importante, non solo perché esprime circa il 70% di tutte le popolazioni microbiche del nostro corpo, ma perché costituisce il “primer” di molti altri (ad esempio quello uro-genitale), e perché una sua alterazione comporta la possibile insorgenza di molte malattie croniche degenerative, definite come non trasmissibili.
Le specie che compongono il MI manifestano una elevata adattabilità fra loro e il loro habitat, espressione di una vera e propria “micro-evoluzione” parallela all’evoluzione realizzatasi nell’ospite umano. Interessante notare che nell’ospite la coabitazione col microbiota è stata resa possibile dal complesso meccanismo di controllo locale (tolleranza) del microbiota residente, che evita l’induzione della risposta immune che avrebbe un effetto distruttivo sull’omeostasi del microbiota.
L’integrazione microbiota-ospite costituisce un super-organismo (o olobionte), integrazione presente in ogni essere vivente (vegetale o animale) del nostro pianeta. I vantaggi per i due costituenti l’olobionte umano (Homo sapiens e MI) sono reciproci: in verità, l’aspetto più importante dell’integrazione è costituito dal fatto che i batteri del MI ci forniscono una grandissima amplificazione di geni funzionanti.
Si stima che il catalogo di geni fornito dal MI sia circa 150 volte superiore alla “dotazione” di Homo sapiens, garantendoci, per esempio, la produzione di proteine che non siamo più in grado di produrre, come alcune vitamine (per esempio la K), o la disponibilità di enzimi (ad esempio, i “carbohydrate active enzimes”, o CAZymes) che servono per digerire i polisaccaridi complessi (tra cui i glicani, contenuti nelle fibre) che Homo sapiens non saprebbe metabolizzare.

Funzioni del microbiota intestinale

Per una sinopsi delle funzioni del MI vedi figura 1. La colonizzazione microbiotica è essenziale per lo sviluppo ottimale del sistema immune: una colonizzazione appropriata, attivando la collaborazione con il sistema immune, consente l’omeostasi immune intestinale, la quale impedisce lo sviluppo di processi patologici. All’inverso, una colonizzazione inappropriata è il fattore propedeutico alla disbiosi intestinale, con possibile sviluppo di patologie immuno-mediate (allergie, malattie auto-immuni come il diabete di tipo I) e altre patologi croniche cosiddette non-trasmissibili. Come sopra ricordato, l’omeostasi del MI è alla base anche della tolleranza che il sistema immune impara a mantenere nei confronti di batteri commensali, non patogeni, e verso antigeni innocui, processo che si sviluppa già immediatamente dopo la nascita e va evolvendo fino allo svezzamento e al compimento dei primi 3 anni di vita.

L’alterazione dell’omeostasi del microbiota intestinale, o disbiosi, che definiamo come alterazione composizionale e/o funzionale del MI, è stata posta in relazione a molteplici patologie croniche umane, compresa l’aterosclerosi, i disturbi dello spettro autistico, l’asma, i disturbi metabolici, le patologie infiammatorie croniche intestinali e molte altre ancora.
Tra le funzioni del MI più recentemente descritte va considerata la stretta collaborazione con il cervello; una alterazione di tale “asse” è correlabile sia con alcune malattie psichiatriche (ad esempio ansia e depressione maggiore, disturbi dello spettro autistico) sia con alcune patologie di tipo neuro-degenerativo (ad esempio, Parkinson, Alzheimer). Esistono molteplici evidenze, indirette e dirette, che confermano l’esistenza di questa comunicazione bidirezionale tra cervello e intestino, mediata dal microbiota intestinale, il cosiddetto asse microbiota-intestino-cervello.
Un esempio delle prime è la terapia della encefalopatia porto-sistemica, una complicanza della cirrosi epatica, che da decenni è trattata con lassativi come il lattulosio o con antibiotici non assorbibili, cioè con farmaci che agiscono sui batteri presenti nel lume intestinale.
Le vie di collegamento tra MI, intestino e cervello sono essenzialmente di 4 tipi: vie neurali, vie immunologiche, vie neuroendocrine e vie metaboliche. Il MI, almeno teoricamente, potrebbe influenzare il sistema nervoso centrale (SNC) attraverso la modulazione di neurotrasmettitori serotoninergici, noradrenergici, dopaminergici, glutamatergici e GABAergici, sia attraverso la sintesi diretta di tali molecole o influenzandone la produzione da parte dell’ospite.
Ad esempio, Candida, Escherichia, Enterococco e Streptococco appartengono al gruppo di microrganismi produttori di serotonina, i Bifidobatteri e i Lattobacilli generano GABA, i Lattobacilli acetilcolina, mentre il Bacillus e la Serratia producono dopamina; infine, Escherichia e Saccharomyces sono in grado di produrre noradrenalina.
Tuttavia, a causa della barriera emato-encefalica, è sostanzialmente impossibile che neurotrasmettitori prodotti perifericamente, nell’intestino, possano raggiungere il cervello, anche se l’influenza può essere mediata dal sistema nervoso enterico. Peraltro, il MI possiede enzimi che controllano il metabolismo del triptofano, un precursore della serotonina, modulando la quantità di questo trasmettitore che raggiunge il cervello. Vari studi preclinici e clinici hanno provato che alterazioni composizionali del MI possono condurre a una modulazione a lungo termine dello stress e del comportamento.
Come in altre patologie, gastroenteriche e non, anche per l’interazione microbiota-intestino-cervello, l’ipotesi patogenetica più consistente è quella del “leaky gut”, in cui la barriera intestinale per effetto di vari fattori (disbiosi, stress), diviene più permeabile, con traslocazione del lipopolisaccaride (LPS), una componente della parete intestinale dei batteri Gram-negativi, attivazione del sistema immune attraverso i recettori epiteliali volti a monitorare l’ingresso di patogeni (toll-like receptors o TLR) e produzione di citochine pro-infiammatorie.
Tanto le citochine che lo stress di per sé attivano il sistema limbico, che è coinvolto nella memoria, nelle emozioni e nel comportamento, e a sua volta l’attivazione del sistema limbico attraverso l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) comporta la secrezione di cortisolo (ormone dello stress) da parte del surrene, ormone in grado di influenzare molteplici organi, incluso il cervello.
È interessante notare che lo stress fisico o psichico induce una riduzione dell’abbondanza relativa di Lattobacilli e Bifidobatteri, e ciò apre la strada a terapie integrative con particolari probiotici, detti psicobiotici, appartenenti a queste tipologie di batteri probiotici.
La disbiosi intestinale è quindi oggi presa in considerazione, dal punto di vista patogenetico, come possibile cofattore, per alcuni disturbi psichiatrici (come ansia e depressione), nella genesi di disturbi dello sviluppo neurologico (disturbi dello spettro autistico), e anche in alcune patologie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer. È possibile ripristinare l’omeostasi del MI (eubiosi) con provvedimenti indirizzati come target terapeutico al MI: in sintesi possiamo agire con somministrazione di pre o probiotici, con l’uso di particolari antibiotici, con il trapianto fecale, e naturalmente con la dieta.

Fabio Pace, UOC Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale “Bolognini”- Seriate (BG)
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