D.ssa Malaguarnera, perché una metanalisi su L-acetilcarnitina e declino cognitivo?
Ancora oggi, nonostante i progressi nella terapia della demenza, i risultati sono deludenti. In effetti, i meccanismi che stanno alla base del declino cognitivo sono in gran parte poco conosciuti. Gli studi sull'attività della L-carnitina e della L-acetilcarnitina nella demenza sono stati oggetto di valutazione e in molti casi non hanno fornito risultati conclusivi. Il nostro studio ha valutato l’attività di queste molecole non solo nella demenza di Alzheimer, ma anche in quella vascolare, nel declino cognitivo medio e nelle alterazioni cognitive dovute ad altre patologie. In particolare, abbiamo approfondito le demenze metaboliche legate all'encefalopatia epatica. Tale patologia per il nostro gruppo di ricerca ha costituito un modello dell'evoluzione dei disturbi cognitivi sulla base della medicina translazionale e ci ha permesso di studiare i rapporti tra i disturbi mitocondriali e le difficoltà cognitive.
Qual è il meccanismo d’azione ipotizzato per l’effetto della L-acetilcarnitina?
Non è ancora del tutto conosciuto. L-acetilcarnitina, infatti, si presenta come una sostanza pleiotropica, con attività multitarget e azione sul metabolismo lipidico, glucidico e proteico, focalizzata prevalentemente sui mitocondri. Di recente, è stata scoperta anche la sua attività sui lisosomi, in particolare sui processi energetici e sull'autofagia. Sul sistema nervoso, esplica la sua attività a livello del sistema colinergico e del sistema nervoso periferico dove, intervenendo sul metabolismo energetico mitocondriale, esercita attività analgesica, antiossidante e antiapoptotica ritardando la neurodegenerazione periferica.
Che ruolo gioca l’asse intestino-fegato-cervello?
Il nostro gruppo di ricerca ha affrontato il ruolo della L-acetilcarnitina nella detossificazione di ammonio in caso encefalopatia epatica. Infatti, agendo a livello metabolico, promuove l’eliminazione renale dell’ammonio, che esercita nel sistema nervoso centrale eccitotossicità. L-acetilcarnitina, inoltre, nel contesto dell'asse intestino-fegato-cervello ci fornisce una serie di spunti di ricerca particolarmente rilevanti. Infatti, viene assorbita al livello del digiuno, ma una parte non assorbita riesce a raggiungere il colon dove interagisce con il microbiota intestinale, rilasciando e contribuendo a produrre sostanze e metaboliti con attività sul sistema nervoso quali triptofano, dopa, kinurenine e altri neurotasmettitori. Proprio per approfondire questa interazione, adesso sto lavorando in Francia presso l’azienda Cherry Biotech per la produzione del “gut-on-a-chip” sullo studio del microbiota intestinale, un progetto europeo finanziato dalla Marie Curie Skłodowska Action, Horizon 2020 - grant 845036 - che ho ricevuto nel 2019.
Cos'è il Gut-on-a-chip?
L'esigenza di ridurre la sperimentazione su animali per ragioni etiche ha contribuito alla nascita intorno al 2000 di dispositivi alternativi quali gli "organ-on-a-chip", letteralmente organi su chip. Questi sono dei sistemi in vitro dinamici che riproducono in miniatura il funzionamento degli organi. Come? Invece di replicare in vitro esclusivamente la biochimica basata su reazioni chimico-enzimatiche, si sfrutta la biofisica mimando le forze meccaniche dei fluidi che fisiologicamente agiscono sulle cellule e che non sono riproducibili nelle tradizionali culture cellulari statiche. Dunque, il gut-on-a-chip non è altro che una piattaforma in vitro dinamica che riproduce in scala micro la struttura dell'epitelio dell'intestino umano. Grazie al gut-on-a-chip è possibile studiare il microbiota intestinale e i metaboliti prodotti con azione neurologica, anche sotto l'influenza della dieta e dei trattamenti orali. Ci auguriamo che con lo sviluppo e la ricerca traslazionale su questi nuovi sistemi microfluidici, quali gli organ-on-a-chip tra cui il gut-on-a-chip e il liver-on-a-chip, possiamo avanzare nella conoscenza dell'asse intestino-cervello e intestino-fegato-cervello.
Che tipo di conclusioni avete tratto dalla revisione della letteratura?
Purtroppo, l’analisi non ci ha consentito di pervenire a risultati definitivi anche perché i protocolli di ricerca non si sono posti degli endpoint dedicati. In particolare, gli studi riportati dalla nostra revisione della letteratura differiscono nella dose e nella durata del trattamento con L-acetilcarnitina. Sarebbero utili trial clinici che possano permettere l'associazione della L-acetilcarnitina in protocolli terapeutici per le demenze, in modo da migliorare la qualità di vita dei pazienti con malattie neurodegenerative e l'efficacia dei trattamenti.
Esiste, a suo giudizio, lo spazio per un ruolo clinico dell’L-acetilcarnitina nelle malattie neurodegenerative?
La L-acetilcolina nelle malattie degenerative può essere considerata, insieme alle carnitine e alle betaine, un settore di ricerca affascinante. Lo studio di queste molecole ci consente di effettuare una terapia multitarget, agendo sulla prevenzione o il ritardo della comparsa di disturbi cognitivi, nella demenza anche quella legata al Parkinson e in altre patologie spesso presenti nell'anziano. A oggi, non ci sono protocolli terapeutici che concordano su impiego e dosaggi della anche perché, essendo una molecola endogena, potrebbe esserci una variabilità di produzione individuale dovuta anche alla diversa presenza di flora batterica in grado di trasformare substrati in L-acetilcarnitina e i suoi metaboliti. Confidiamo che il gut-on-a-chip ci possa aiutare nell’approfondimento di questo metabolismo intestinale, nello studio dell’asse intestino-fegato-cervello e nel guidarci sulla terapia personalizzata.
Nicola Miglino